Le febbri periodiche sono un gruppo di malattie rare, definite come malattie autoinfiammatorie, caratterizzate dalla ricorrenza di episodi febbrili, improvvisi e senza una causa apparente, accompagnati da una varietà di altri sintomi infiammatori, anche di tipo sistemico (come dolori addominali, articolari, sintomi oculari ed eruzioni cutanee). Tali episodi si verificano in assenza di patologie infettive identificabili, tumori o alterata regolazione del sistema immunitario adattativo.

Nella maggior parte dei casi, le sindromi da febbri periodiche sono di origine genetica e i sintomi insorgono spesso in età infantile con manifestazioni di gravità estremamente variabile: in alcuni casi, queste patologie possono persino arrivare a mettere a rischio la sopravvivenza del paziente. Le febbri periodiche di tipo ereditario sono dette anche monogeniche, e sono causate da mutazioni nei geni coinvolti nella regolazione del sistema immunitario innato, della infiammazione e della morte cellulare programmata, ossia i meccanismi che agiscono come prima linea di difesa contro il danno tissutale e contro le infezioni.

Le manifestazioni cliniche di queste patologie possono essere molto variabili, sia rispetto agli organi colpiti dalla infiammazione, sia per la severità dei sintomi. In alcuni pazienti, soprattutto nei casi ad insorgenza in età adulta, i sintomi possono essere aspecifici, oppure comparire con manifestazioni oligosintomatiche, ossia con sintomatologia di lieve entità. Spesso la comparsa dei sintomi in età adulta è legata alla bassa penetranza delle mutazioni rinvenute nei pazienti affetti. Il problema della bassa penetranza di queste mutazioni, è che le stesse mutazioni possono essere rinvenute in soggetti sani e in soggetti oligosintomatici, cosa che rende estremamente difficile giungere ad una diagnosi, e che mette a rischio i pazienti, sia per un ritardo diagnostico, che al contrario per un overtreatment (eccesso di trattamento) basato solo sulla mutazione in assenza di sintomi.

 

FEBBRI PERIODICHE MONOGENICHE

 

Nell’ampio gruppo delle sindromi da febbri periodiche monogeniche, ci sono alcune forme più comuni e meglio caratterizzate, tra cui
la febbre mediterranea familiare (FMF), la sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale (TRAPS), il deficit di mevalonato chinasi (MKD), conosciuto anche come sindrome da iperIgD, le sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), note anche come criopirinopatie, e la febbre associata a mutazione di NLRP12.

Sebbene la febbre ricorrente sia il substrato comune per tutte le forme di malattie autoinfiammatorie, ciascuna patologia ha delle caratteristiche genetiche e cliniche peculiari.

– la febbre familiare mediterranea (FMF) si manifesta con attacchi di febbre e sierosite (ossia infiammazione delle sierose che ricoprono alcuni dei nostri organi, come la pleura e il pericardio), dolore addominale e toracico, vomito, alterazioni dell’alvo e artriti. In alcuni casi la patologia coinvolge anche la pelle, provocando rash cutaneo.

– la sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) si manifesta con attacchi di febbre elevata accompagnati da dolore addominale diffuso, nausea, vomito, ostruzione intestinale e dolori muscolari a livello del tronco o degli arti.

– il deficit di mevalonato chinasi (MKD) è una malattia caratterizzata da episodi infiammatori associati a febbre, dolori addominali e articolari, diarrea, vomito, gonfiore dei linfonodi del collo, eruzioni cutanee e cefalea. Nei pazienti che presentano un quadro clinico più grave (aciduria mevalonica) è possibile osservare anche un interessamento neurologico, oculare e dello sviluppo;

– le sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), note anche come criopirinopatie, in cui la febbre si accompagna a orticaria, dolore addominale e toracico, sintomi muscoloscheletrici, mal di testa, congiuntivite e, nei casi più gravi, sordità. Le patologie che rientrano nel gruppo delle CAPS sono l’orticaria familiare da freddo, la sindrome CINCA (denominata anche sindrome NOMID) e la sindrome di Muckle-Wells;

Recentemente è stata identificata una nuova malattia autoinfiammatoria acquisita, causata da mutazioni somatiche che coinvolgono il gene UBA1, presenti nelle cellule ematopoietiche. La patologia è stata definita sindrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic). La aprticolarità di questa malattia rispetto alle altre febbri monogeniche, è che colpisce soggetti adulti, soprattutto maschi, e non è ereditaria quindi chi ne è affetto non la trasmette ai figli. Spesso in questi pazienti concomitano sintomi di tipo ematologico.

 

FEBBRI PERIODICHE POLIGENICHE

 

L’altro grosso gruppo di febbri periodiche include le cosiddette malattie autoinfiammatorie poligeniche multifattoriali, in cui la patologia non è ascrivibile alla mutazione di uno specifico gene. Tali patologie  condividono molte caratteristiche cliniche con le malattie autoinfiammatorie monogeniche. Tra queste malattie si annoverano la malattia di Still, la malattia di Behcet, la malattia di Schnitzler, la sindrome PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Cervical Adenopathies).

C’è inoltre un ultimo gruppo di pazienti, in cui la patologia infiammatoria non ha caratteristiche tipiche di nessuna delle forme conosciute, per cui questi pazienti vengono riuniti nel gruppo delle cosiddette Malattie autoinfiammatorie indifferenziate (USAIDs).