SINDROMI DA IPER IgE: A SHORT-REVIEW

Recensione a cura di: Bonzano L., Demonte A., Liberati S. Servizio di Allergologia – UOC Dermatologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

 

 

Le Sindromi da Iper-IgE (HIES) comprendono un gruppo di disordini dovuti ad un’immunodeficienza primaria che si caratterizzano per la presenza di elevati livelli sierici di IgE, ascessi cutanei ricorrenti causati da Staphylococcus aureus, eczema, ipereosinofilia ed infezioni polmonari. Di tale disordine è descritta sia una forma autosomica dominante (AD-HIES) che una recessiva (AR-HIES) [1].

 

Patogenesi.

AD-HIES. Nella AD-HIES vi è una mutazione eterozigote del gene STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) che promuove la trascrizione di geni target e modifica lo stato epigenetico della cromatina, risultando fondamentale per lo sviluppo, differenziazione e sopravvivenza mediata da citochine [2].

STAT-3 risulta avere un ruolo predominante nella differenziazione dei linfociti Th17 da parte di citochine quali IL-6 ed IL-23 [3]. Pertanto la riduzione dei linfociti Th17 è un segno distintivo comune della AD-HIES ed una ridotta differenziazione di questi linfociti, porterà ad una mancata produzione di IL-22 ed IL-17. Queste ultime sono citochine fondamentali per la sintesi di peptidi antimicrobici e chemochine coinvolte nella risposta immunitaria contro i miceti, che facilmente infettano il tratto respiratorio e muco-cutaneo [4].

I pazienti con AD-HIES risultano deficitari anche nella risposta anticorpale a causa della riduzione funzionale dei linfociti B di memoria antigene-specifici. Ciò appare legato al segnale di IL-21 e IL-10 che inducono la differenziazione delle cellule B in plasmacellule secretrici [2]. I linfociti T helper follicolari, a loro volta ridotti per un deficit nella differenziazione, inducono i linfociti B a differenziarsi in cellule di memoria [5]. Sebbene tutti i soggetti affetti presentino un elevato numero di IgE circolanti ed una spiccata eosinofilia ematica, non vi è uno sbilanciamento verso un fenotipo Th2 e pertanto manifestano un ridotto tasso di patologie allergiche o anafilassi correlate [6].

AR-HIES. La mutazione genica responsabile della AR-HIES, identificata nel gene DOCK8, induce il riarrangiamento dei filamenti di actina e regola la crescita, adesione e migrazione cellulare nella formazione della sinapsi immunologica [11]. La proliferazione linfocitaria stimolata da mitogeni risulta ridotta, sebbene diverse linee cellulari risultino numericamente nella norma per un possibile difetto qualitativo della linea T [12].

Solo da alcuni anni, sono state identificate altre mutazioni a carattere recessivo che possono essere responsabili di quadri patologici simili alle sindromi da Iper IgE. Merita menzione la mutazione di Tyk2 (Tyrosine Kinase 2), associato al signaling mediato da IFNγ ed IL-12 [15].

Più di recente, nel 2015, una nuova mutazione è stata identificata come causa di una forma recessiva di HIES. Tale mutazione coinvolge il gene della fosfoglucomutasi 3 (PGM3) [16].

 

Manifestazioni cliniche

Con una frequenza variabile tra un soggetto e l’altro, la AD-HIES presenta anche una vasta gamma di aspetti clinici non immunologici associati:

–          Difettosa guarigione delle ferite e degli esiti tissutali post-infettivi, probabilmente dovuti ad una disregolazione nella produzione di metalloproteasi [7]; complicanze polmonari post-infettive come pneumatocele e bronchiectasie, sovrainfezioni secondarie ed ascessi diffusi da parte di Mycoplasma, Pneumocistis, Aspergillus e Stafilococco [8]

–          Aumentata fragilità ossea e maggiore incidenza di osteopenia ed osteoporosi, anomalie diffuse del sistema osteo-scheletrico, aumentata incidenza di fratture, dislocazioni, iperestensibilità articolare e scoliosi

–          Dismorfismo cranio-faciale con aumento della distanza interoculare, mento prominente, maggiormente individuabili in soggetti in età post-adolescenziale; comunemente si osserva ritenzione dei denti deciduali, agenesia dentale e aumento dell’incidenza di carie [9].

–          Sono state riscontrate anche anomalie del sistema vascolare periferico e centrale con anomalie coronariche che hanno portato, in alcuni casi, ad insorgenza di aneurismi o rotture vasali [10].

A differenza della forma dominante, nella forma recessiva le IgE risultano più specifiche e determinano una maggiore frequenza di malattie allergiche ed anafilassi, oltre che malattie virali e fungine (HZV, mollusco contagioso) [13] ed autoimmunitarie [14]. Inoltre frequenti possono essere sequele a carico del sistema nervoso centrale (emiplegia, ischemia cerebrale, emorragie aracnoidee), responsabili di un alto tasso di mortalità; tuttavia non sono presenti anomalie ossee o della dentizione.

 

Terapia

L’approccio terapeutico delle sindromi da Iper IgE si basa su una corretta gestione delle infezioni respiratorie e cutanee, attraverso trattamenti antibiotici ed antimicotici aggressivi.

Le infezioni cutanee vanno gestite tenendo in considerazione la spiccata colonizzazione cutanea da parte di S. aureus; mentre nel tratto respiratorio l’eradicazione di patogeni quali Aspergillus o Candida che tende a colonizzare anche le mucose oro-faringee.

Un punto critico è rappresentato dalle complicanze post-infettive del parenchima polmonare, prevalentemente dopo infezioni da parte di micobatteri, Pseudomonas ed Aspergillus. L’approccio chirurgico può essere associato ad ulteriori rischi di esiti post-operatori a causa del difettoso sistema cicatriziale di questi pazienti.

Da considerare è anche la gestione dell’ipertensione arteriosa [17], in alcuni casi può essere presa in considerazione la terapia sostitutiva con Ig ev ad alte dosi, anche se a tale proposito i dati in merito sono discordanti [18].

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche potrebbe rappresentare una promettente opzione terapeutica secondo i dati iniziali, visto anche l’elevato tasso di mortalità e morbidità associato in questa patologia [1]. Il primo caso di trapianto di midollo nella HIES riportato in letteratura, non è stato tuttavia in grado di prevenire gli episodi infettivi nè di ridurre i livelli di IgE (immutati); il paziente è successivamente deceduto a causa di un linfoma [19]. Tuttavia in un secondo report, i due pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche hanno mostrato nel follow-up livelli di IL-17 normalizzati e riduzione dei livelli di IgE, nonché una diminuita frequenza di infezioni respiratorie e cutanee (in particolare causate da Stafilococco e Candida). Tuttavia, persistevano le complicanze polmonari sul lungo termine (pneumatocele, bronchiectasie) e la fragilità ossea [20].

 

Bibliografia

[1]. Yong PFK et al. An update on the hyper-IgE syndromes (2012) Arthritis Research & Therapy, 14:228.

[2]. Chandesris M et al. (2012) Autosomal Dominant STAT3 Deficiency and Hyper-IgE Syndrome. Medicine, 91, 4.

[3]. Milner JD, Brenchley JM, Laurence A, et al. (2008) Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature. 452:773–776.

[4]. Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, et al. (2009). Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J Exp Med; 206:1291–1301.

[5] Ma CS et al.(2012). Functional STAT3 deficiency compromises the generation of human T follicular helper cells. Blood. 119:3997-4008.

[6] Siegel AM, Stone KD, Cruse G, et al. (2013). Diminished allergic disease in patients with STAT3 mutations reveals a role for STAT3 signaling in mast cell degranulation. J Allergy Clin Immunol. 132:1388–1396.

[7] Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. (2011). Plasma metalloproteinase levels are dysregulated in signal transducer and activator of transcription 3 mutated hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 128:1124–1127.

[8] Wu J et al. (2017) Clinical Manifestations and Genetic Analysis of 17 Patients with Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome in Mainland China: New Reports and a Literature Review, J Clin Immunol. 37(2):166-179

[9] Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. (2012) Hyper-IgE syndrome: dental implications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 114:147–153.

[10] Chandesris MO, Azarine A, Ong KT, et al. (2012) Frequent and widespread vascula abnormalities in human signal transducer and activator of transcription 3 deficiency. Circ Cardiovasc Genet. 5:25–34.

[11] Engelhardt et al (2009). Large Deletions and Point Mutations Involving DOCK8 in the Autosomal Recessive Form of the Hyper-IgE Syndrome J Allergy Clin Immunol.. 124(6): 1289

[12] Borges WG, Augustine NH, Hill HR (2000). Defective interleukin-12/ interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr. 136:176-80.

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[16] Yang et al. (2014). Hyper-IgE syndromes: reviewing PGM3 deficiency Curr Opin Pediatr. 26:697–703

[17] Freeman AF, Avila EM, Shaw PA, Davis J, Hsu AP, Welch P, Matta JR, Hadigan C, Pettigrew RI, Holland SM, Gharib AM (2011) Coronary artery abnormalities in Hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol. 31:338-345.

[18] Sheerin KA, Buckley RH (1991): Antibody responses to protein, polysaccharide, and phi X174 antigens in the  yperimmunoglobulinemia E (hyper-IgE) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 87:803-811.

[19] Nester TA et al (1998). Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. The Am J of Med. 105, 162–164

[20] Yanagimachi M et al. (2016). The Potential and Limits of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome. J Clin Immunol. 36(5), 511-6