Principi generali

Il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES) ha come obiettivo principale quello di “spegnere” l’infiammazione cronica al fine di:

  • Indurre e mantenere la remissione di malattia (ovvero la scomparsa dei sintomi e segni clinici caratteristici del LES) o almeno raggiungere uno stato di bassa attività di malattia. 
  • Prevenire lo sviluppo di danno d’organo irreversibile e i conseguenti effetti negativi sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita.

Poiché il LES colpisce preferenzialmente soggetti giovani e in particolar modo donne in età fertile, obiettivo non secondario della terapia è anche preservare la vita lavorativa, sociale e riproduttiva dei pazienti affetti. 

La terapia farmacologica del  LES si fonda su quattro pilastri fondamentali:

  • Farmaci immunomodulanti
  • “Cortisone” (farmaci glucococorticoidi o corticosteroidi)
  • Immunosoppressori
  • Farmaci di supporto 

Accanto alla terapia farmacologica è importante sottolineare il ruolo di una serie di ulteriori presidi e norme comportamentali che includono:

  • evitare l’esposizione ai raggi ultravioletti
  • evitare il fumo di sigaretta
  • minimizzare il rischio infettivo attraverso le vaccinazioni

Farmaci immunomodulanti

I farmaci immunomodulanti “ricalibrano” il sistema immunitario verso un più corretto funzionamento senza deprimerne la funzione. 

Idrossiclorochina

L’idrossiclorochina è il principale immunomodulante utilizzato nel LES e viene infatti proseguita a tempo indeterminato, in ragione di dati molto solidi, che indicano la sua efficacia nel migliorare il controllo della malattia e la sopravvivenza, al prezzo di un rischio di tossicità relativamente basso (si somministra ad es. anche in corso di gravidanza). La terapia con idrossiclorochina richiede comunque un monitoraggio periodico per identificare precocemente il suo eventuale (raro) accumulo in alcuni tessuti, come ad esempio la retina. 

Belimumab

Diversamente dall’idrossiclorochina, belimumab è un farmaco “tecnologicamente” recente. Esso è un anticorpo (cioè una proteina capace di legare con grande precisione un’altra sostanza) simile a quelli fisiologicamente presenti nell’organismo per la difesa dalle infezioni.  In questo caso, tuttavia, l’anticorpo si lega ad una sostanza chiamata BAFF, che stimola alcune cellule chiave nella patogenesi del LES, ovvero i linfociti B. Il legame di belimumab al suo bersaglio neutralizza l’effetto stimolante di BAFF e riduce quindi il tono dell’infiammazione. Si utilizza belimumab in aggiunta all’idrossiclorochina e ad altri farmaci quando questi ultimi sono reputati insufficienti a controllare l’attività della malattia o comunque al fine di favorire il raggiungimento e il mantenimento della remissione minimizzando l’esposizione ad altri farmaci.

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono il “caposaldo” della terapia del LES. Infatti,  il “cortisone” è estremamente efficace nell’abbattere l’infiammazione e arrestare l’attività del sistema immunitario in ogni sua diramazione funzionale. I corticosteroidi sono quindi indispensabili quando la malattia è attiva e possono essere impiegati per brevi periodi anche a dosi molto elevate. Si tende invece a limitarne quanto più possibile l’uso nel lungo periodo, dato che provocano numerosi effetti collaterali metabolici, oltre a deprimere la risposta immunitaria fisiologica e quindi la capacità di difendersi dalle infezioni.

Immunosoppressori

A questa categoria di farmaci fanno capo numerose molecole con caratteristiche chimiche e biologiche diverse. Tratto comune degli immunosoppressori è quello di limitare l’attività del sistema immunitario,

  1. potenziando l’effetto del “cortisone” (e degli immunomodulanti) in corso di malattia attiva (per tale ragione gli immunosoppressori vengono anche chiamati farmaci anti-reumatici capaci di modificare la malattia o DMARDs); 
  2. facilitando la riduzione e la sospensione del “cortisone” in modo da minimizzare il rischio di effetti collaterali (per tale ragione gli immunosoppressori sono anche detti “risparmiatori di steroidi”).

 A seconda della loro “potenza” , gli immunosoppressori aumentano più o meno significativamente il rischio di infezioni. 

Immunosoppressori convenzionali

Questi farmaci derivano in  genere dall’oncologia o dalla medicina dei trapianti d’organo. La ciclofosfamide è ad esempio un farmaco antitumorale capace di bloccare la proliferazione cellulare e rappresenta l’immunosoppressore più potente nell’ambito del LES. Il micofenolato è anche un farmaco piuttosto potente, ma al tempo stesso facilmente modulabile, utilizzato per alcune delle manifestazioni più impegnative del LES. Il methotrexato, l’azatioprina, la ciclosporina A e il tacrolimus rappresentano ulteriori esempi di immunosoppressori convenzionali.

Immunosoppressori biologici

Anifrolumab

Come belimumab, anifrolumab è un anticorpo. In questo caso tuttavia il bersaglio molecolare del farmaco è il recettore cellulare degli interferoni di tipo I, che svolgono un ruolo cruciale nella patogenesi del LES. Anifrolumab è stato recentemente approvato come possibile terapia aggiuntiva per il trattamento del LES ed è particolarmente efficace nel lupus cutaneo.

Rituximab 

Rituximab è un potente anticorpo capace di ridurre significativamente il numero di alcune sottopopolazioni di linfociti B, coinvolte nella patogenesi del LES. Si utilizza in alcune forme di LES resistenti al trattamento o per alcune alterazioni ematologiche ma si tratta di trattamenti “off-label” a causa dei risultati controversi di alcuni studi registrativi. 

Farmaci di supporto

L’attività infiammatoria del LES e/o le terapie possono compromettere in modo temporaneo o permanente la funzionalità di organi o tessuti. Per tali ragioni è spesso necessario trattare le complicanze d’organo con farmaci mirati (ad esempio farmaci per la pressione) per minimizzare la progressione del danno permanente. 

Riferimenti bibliografici

  1. LUPUS 100 – Le risposte alle domande più importanti sul lupus, verificate da medici lupologi di fama mondiale. 2023; Consultabile all’indirizzo: https://lupus100.org/it/100-questions. 
  2. Fanouriakis, A., et al., EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis, 2023.
  3. Parodis, I., et al., EULAR recommendations for the non-pharmacological management of systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 2023.